非对称氮杂环丙烷的亲核开环反应及其区域选择性_马琳鸽

非对称氮杂环丙烷的亲核开环反应及其区域选择性_马琳鸽

第16卷第2期

2004年3月化　学　进　展PROGRESSINCHEMISTRYVol.16No.2　Mar.,2004非对称氮杂环丙烷的亲核开环反应及其区域选择性

马琳鸽　许家喜＊＊＊

(北京大学化学与分子工程学院化学生物学系教育部生物有机与分子工程重点实验室　北京100871)摘　要　本文系统地总结了各类亲核试剂对非对称氮杂环丙烷(吖丙啶)的亲核开环反应及开环的区域选择性。氮杂环丙烷亲核开环的区域选择性是一种空间效应和电子效应平衡的结果,非芳基和非烯基取代的氮杂环丙烷的亲核开环通常发生在氮杂环丙烷取代少的碳原子上,空间效应起主导作用;而芳基和烯基取代的氮杂环丙烷的亲核开环通常发生在氮杂环丙烷芳甲位和烯丙位的碳原子上,电子效应起主导作用,烯基取代的氮杂环丙烷的亲核开环还可以发生在烯基的β-碳原子上;分子内的亲核开环反应主要受成环时环大小的控制,成环时的倾向是五元环>六元环>七元环。对于亲核试剂,一般的亲核试剂也同时受电子效应和空间效应的影响;而亲核性强的亲核试剂通常只受空间效应的影响。容易生成稳定自由基的亲核试剂容易发生单电子转移机理的开环反应,生成相当于亲核试剂进攻氮杂环丙烷中取代多的碳原子得到的开环产物。

关键词　氮杂环丙烷　吖丙啶　亲核试剂　亲核开环　区域选择性

中图分类号:O621.3;O623.7　文献标识码:A　文章编号:1005-281X(2004)02-0220-16

NucleophilicRingOpeningReactionofUnsymmetricAziridines

andItsRegioselectivity

MaLinge　XuJiaxi

(KeyLaboratoryofBioorganicChemistryandMolecularEngineeringofMinistryofEducation,DepartmentofChemicalBiology,CollegeofChemistryandMolecularEngineering,PekingUniversity,Beijing100871,China)Abstract　Nucleophilicringopeningreactionofunsymmetricaziridinesanditsregioselectivitywithvariousnucleo-phileswasreviewedsystematically.Theregioselectivityiscontrolledbyabalancebetweensterichindranceandelectroniceffectinanaziridinering.Nucleophilicringopeningreactionofnon-arylandnon-alkenylsubstitutedaziridinesoccursgenerallyonthelesssubstitutedcarbonatomintheiraziridinerings,controlledbysterichindrance.However,thereac-tionofarylandalkenylsubstitutedaziridinesdoesonarylmethylandallylcarbonatom,controlledbyelectroniceffect,andthereactionofalkenylsubstitutedaziridinescanalsooccurontheβ-carbonatomofthealkenylgroup.Theregiose-lectivityofintramolecularnucleophilicringopeningreactionofaziridinesiscontrolledbytheringsizeofproducts,five-memberedring>six-memberedring>seven-memberedring.Foranucleophile,itsregioselectivityisalsocontrolledbybothsterichindranceandelectroniceffect.However,astrongernucleophileisgenerallyjustcontrolledbysterichin-drance.Anucleophilewhichpreferstoformastablefreeradicalundergoesasingleelectrontransfermechanisminringopeningreactionofaziridinestogenerateproductswhichcouldbeobtainedviaitsattackingonmoresubstitutedcarbonat-ominanaziridinering.

Keywords　aziridine;nucleophile;nucleophilicringopeningreaction;regioselectivity＊＊

　　收稿:2002年12月,收修改稿:2003年3月

　＊国家自然科学基金项目(No.20272002),教育部优秀青年教师资助计划项目和留学回国人员启动经费资助项目

＊＊通讯联系人　e-mail:jxxu@chem.pku.edu.cn

第2期马琳鸽等　非对称氮杂环丙烷的亲核开环反应及其区域选择性·221·

　　氮杂环丙烷(吖丙啶)化学是一个活跃的研究领域,近年来氮杂环丙烷的合成和反应越来越受到有机化学家的关注。氮杂环丙烷作为重要的中间体在有机合成中得到广泛的应用,其三元环由于具有较大的张力,易发生开环反应生成胺类衍生物。通过亲核开环可用于合成各类双官能团的含胺衍生物,特别是手性氮杂环丙烷甲酸酯的亲核开环可以广泛用于合成光活性的天然和非天然的α-和β-氨

[4]

基酸。作为三元小环,氮杂环丙烷开环的区域选择性并不象环氧丙烷那么清楚。本文将对非对称氮杂环丙烷与不同亲核试剂的开环反应及其开环反应的区域选择性作一系统总结。

[1—3]

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一、非对称氮杂环丙烷的亲核开环反应

及其区域选择性

不同取代的氮杂环丙烷在各种类型亲核试剂的进攻下发生开环反应以释放其环张力,对于非对称的氮杂环丙烷其区域选择性与被进攻的氮杂环丙烷和亲核试剂密切相关。氮杂环丙烷分为活化和非活化的两大类:所谓活化氮杂环丙烷指的就是氮原子上连有吸电子取代基(如酰基、磺酰基或膦酰基)的氮杂环丙烷,由于氮原子上连有吸电子取代基,降低了环上的电子云密度,使其容易被亲核试剂进攻,在亲核开环反应中表现出较高的活性,因此称为活化氮杂环丙烷;而非活化氮杂环丙烷则是指氮原子上没有吸电子基团相连的氮杂环丙烷,如N-非取代或N-烃基取代的氮杂环丙烷。非活化氮杂环丙烷在进行开环反应时往往需要质子酸或Lewis酸催化,N-非取代或N-烃基取代的氮杂环丙烷与质子酸或Lewis酸结合后,使氮原子带有正电荷(或部分正电荷),降低了环上的电子云密度,从而使其容易被亲核试剂进攻,能够发生开环反应。下面将按亲核试剂分类来系统总结非对称氮杂环丙烷亲核开环反应及其区域选择性。

1.碳亲核试剂开环(1)有机金属试剂亲核开环

有机金属试剂如有机锂和有机铜锂可以使活化和非活化的氮杂环丙烷开环。对于单取代的或同碳原子上双取代的活化氮杂环丙烷,亲核试剂有机锂RLi

[5,6]

图式1

当有机锂和有机铜锂试剂为烯丙型π络合物时,亲核开环反应也发生在氮杂环丙烷取代少的碳原子上,但由于烯丙型有机金属试剂的两位反应性,可以同时得到两种产物11和12

[6]

,当使用有机锂试

剂时以端基烯烃产物11为主,而使用有机铜锂时以二取代烯烃产物12为主(图式2)。

图式2

或有机铜锂R2CuLi

[6—10]

以SN2机理区域选择

性地进攻取代基少的碳原子(图式1),空间位阻起主要作用。其中试剂有机铜锂和氰化锂的复合物对酸稳定,可以直接对氮杂环丙烷甲酸7进行开环得

[9]

到当活化氮杂环丙烷中存在芳基取代基时,由于芳基通过p-π共轭作用可以稳定SN2反应过渡态中形成的碳正离子,而使得R2CuLi选择性地进攻氮杂环丙烷芳甲基碳原子

[11,12]

,此时电子效应起主要作

·222·

化　学　进　展

第16卷

且产物的种类及比例随亲核试剂的体积大小而异。环戊烯并氮杂环丙烷(三取代的非活化氮杂环丙烷)在Lewis酸BF3活化下与R2CuLi反应,当亲核试剂的体积较小(Me2CuLi)时,同时发生SN2′和SN2(和消除)反应,但以SN2′反应产物17为主,在SN2反应中得到甲基进攻氮杂环丙烷取代少的碳原子并同时发生消除反应生成产物18,反应过程如图4所示;当亲核试剂的体积较大(Bu2CuLi)时,只发生SN2′反

图式3

应,亲核试剂的空间位阻决定其区域选择性,得到唯

[13]

一产物19(图式4)。含有链状烯基取代的氮杂环

[11]

用。典型实例见图式3中的底物13。

丙烷也能在有机金属亲核试剂的作用下发生SN2′反应得到相应的开环产物,如底物为20、21

[14]

对于含有烯基取代的氮杂环丙烷(如化合物

16),以R2CuLi作为亲核试剂时,除了可以SN2机理按上述区域选择性开环外,主要以SN2′机理开环,

、23

[15]

(图式4)时,亲核试剂总是从位阻小的一侧进攻双

键的β-碳原子,经过SN2′反应得到立体构型确定的产物

。

图式4

　　炔基负离子也可以作为碳亲核试剂使氮杂环丙

[16,17]

烷开环。炔基锂作为亲核试剂与活化的含醚链单取代的氮杂环丙烷25反应时,区域选择性地进攻氮杂环丙烷取代基少的碳原子(图式5),空间位阻起主要作用。

对于N-

烷氧羰甲基取代的含链状烯基取代的

[16]

图式5

第2期马琳鸽等　非对称氮杂环丙烷的亲核开环反应及其区域选择性·223·

氮杂环丙烷27,在强碱LDA作用下可以发生氮杂-[2,3]-Wittig重排

[18—20]

,可以认为是氮杂环丙烷发

生了相当于碳负离子作为亲核试剂的分子内亲核开环反应。在反应过程中,底物先在强碱作用下形成碳负离子,由于发生重排链的起始端和末端距离太远而不能有效重叠,因此形成了双自由基阴离子,该双自由基阴离子进一步生成了相当于发生SN2′开环反应的产物28(图式6)

。

图式7

物,并有副产物37;当进攻试剂为具有较大空阻的i-PrMgCl时,得到唯一的进攻氮杂环丙烷取代少的碳原子开环产物35,但仍有开环副产物37的生成。

图式6

格氏试剂也是一种常见的氮杂环丙烷的碳亲核开环试剂,对烃基单取代和同碳原子上双取代的活化氮杂环丙烷的研究结果表明,对于烷基取代的活化氮杂环丙烷[(±)-29b、(±)-29d、32

[10]

],格氏

图式8

表1　活化氮杂环丙烷的格氏试剂亲核开环Table1　Nucleophilicring-openingreactionofactivated

aziridineswithgrignardreagents

entry12

RMe

conditions

THF,DMS,-25℃,3hTHF,DMS,-20℃,2h

0.8eqCuBr·SMe2,0.2eqMeMgClEtn-Prn-Bu

THF,HMPA,-29℃,1hTHF,HMPA,-16℃,75minTHF,DMS,-78℃,2hTHF,DMS,-25℃,2hTHF,DMS,0℃,15minTHF,HMPA,-12℃,1h

i-Pr

THF,HMPA,-16℃,75min

products(yield%)34

35

364055

37---10-30

试剂亲核进攻区域选择性地发生在氮杂环丙烷取代基少的碳原子上;而对于芳基取代的氮杂环丙烷[(±)-29a、(±)-29c],格氏试剂则以进攻氮杂环

丙烷环上芳甲基碳原子为主,但亲核试剂中的烃基明显地影响其区域选择性,进攻芳甲基碳原子的比率按下面的顺序增加:i-Pr-<Ph-<CH2

2

。烯丙基溴化镁区域专一地进攻

3456789

芳甲基碳原子,这同格氏试剂中C—Mg键的极化顺序是一致,镁原子与氮原子之间的相互作用更易于发生在易极化的C—Mg键上(图式7)。

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