非对称氮杂环丙烷的亲核开环反应及其区域选择性_马琳鸽(3)

[49]

催化开环反应时,反应区域选择性

图式21

不变,但反应时间明显缩短,反应收率也有显著提高,同时反应条件也变得温和,室温下反应即可进行。具体的反应机理尚不清楚,但有人猜想可能是因为Oxone温和的酸性使得它在乙腈水体系中与底

物的氮原子络合,从而活化氮杂环丙烷促进亲核开环反应的进行

[49]

3.氧族亲核试剂开环

(1)氧亲核试剂开环

在质子酸或Lewis酸(尤其是BF3)存在下,水

[52—54]

、酸

[15,55—57]

和酸酐

[59,60]

均可以作为氧族亲核

试剂使氮杂环丙烷开环生成相应的开环产物。当水作亲核试剂时,对于有芳基取代的活化的和非活化的氮杂环丙烷亲核试剂区域选择性地进攻氮杂环丙烷芳甲位碳原子:如底物90、92

[52,53]

。

[50]

叠氮负离子还能够使含双氮杂环丙烷的化合物发生串联的开环反应

。底物83先在一分子NaN3

的作用下发生单开环反应,进攻位点为氮杂环丙烷取代少的环碳原子,同时生成的氮负离子又作为新

和94

[54]

(图式22),通过这种亲核开环可以得到产物91、93和95。产生这种区域选择性的原因是由于芳甲位碳正

·228·化　学　进　展第16卷

23),再水解可以得到与水直接开环相同的产物邻氨基醇(如98[55])。底物99的开环是一个定量的区域专一性的反应,这里区域选择性的产生仍然归功于芳基对过渡态的稳定作用。当底物上有链状烯基取代时[13],如101、104和107[58],羧酸和甲磺酸的亲核进攻以SN2机理区域选择性地发生在氮杂环丙烷的烯丙位碳原子上,这是由于烯基和芳基一样可以通过p-π共轭作用稳定其邻位的碳正离子,使得酸在反应过程中进攻烯丙位碳原子时形成的过渡态的能量较低,因而该反应途径容易进行。这里的区域选择性不同于有机金属试剂开环时的区域选择性,后者以SN2′机理开环,进攻位点为烯基的β-碳原子

[15][13]图式

22。也就是说,对于烯基取代的氮杂环丙烷,这羧酸[55—57]和甲磺酸(MSA)作为亲核试剂进里区域选择性的差异依赖于进攻试剂的不同。

酸酐也可以作为一种氧亲核试剂使活化氮杂环

[59,60]丙烷开环。对于异碳双取代的氮杂环丙烷109和112,酸酐区域选择性地进攻氮杂环丙烷中可以稳定碳正离子的烃基取代的碳原子,得到产物110和113,进一步水解得到异苏氨酸111和114;对烯基取代的活化底物115,三氟乙酸酐(TFAA)同酸一样区域选择性地进攻氮杂环丙烷的烯丙位碳原子,得到产物116[60][59]攻氮杂环丙烷开环后得到邻氨基醇的酯(见图式(图式24)

。

图式24

在质子酸或Lewis酸催化下,醇作为氧族亲核试剂使氮杂环丙烷开环生成邻氨基醚。对于活化的氮杂环丙烷,若为非芳基单取代时,醇主要进攻氮杂环丙烷取代少的碳原子(见图式25,底物图式23[61—64]117[61],底物120中R=CH3(CH2)4或R=CH311

第2期马琳鸽等　非对称氮杂环丙烷的亲核开环反应及其区域选择性

[62]

·229·

(CH2)8,见表3),但这里的区域选择性不是很明

氧族亲核试剂使氮杂环丙烷开环生成相应的开环产物。如氮杂环丙烷128可以发生分子内的亲核开环生成一个四氢呋喃衍生物129。对于这个开环过

程,我们认为可能是底物128首先发生乙酰化生成活化的氮杂环丙烷,然后处于δ-位的醚氧原子进攻取代基多的氮杂环丙烷的环碳原子发生SN2反应生成五元环氧盐,进一步得到产物129(图式27)。由于在分子内的环化反应中,五元环较六元环容易形成,因此该醚氧原子优先进攻氮杂环丙烷中取代基多的环碳原子。在具有呋喃型糖骨架的氨甲基呋喃甲酸的合成中就成功地运用了上述开环反应,底物130在PDC(pyridiumdichromate)催化下发生δ-位的醚氧原子进攻氮杂环丙烷取代基多的环碳原子发生SN2开环反应得到氨甲基四氢呋喃甲醇衍生物,再PDC氧化得到氨甲基呋喃甲酸131

[67]

[66]

显;若有芳基取代时,亲核试剂区域选择性地进攻氮杂环丙烷芳甲位碳原子(如底物为120R=Ph和123)。使用固体酸KSF(montmorilloniteclay)催化

[63]

剂,可以增加该开环反应的区域选择性

。

图式25

表3　Lewis酸催化的活化单取代氮杂环丙烷的醇亲核开环Table3　Lewisacid-catalyzednucleophilicring-opening

reactionofactivatedaziridineswithalcohols

substrate120　R1

time

ROH

(h)

Sn(OTf)2yield

(%)989496927674

acidBF3·OEt2

Lewis

time122yield121∶

121∶122

(h)(%)100∶0　　0.25100∶040∶6039∶6142∶5837∶63

0.252.514420

999997989696

100∶0100∶042∶5839∶6137∶6342∶58

MeOH　0.5EtOH

0.582496

CH3(CH2)4MeOH

EtOHEtOH

CH3(CH2)8MeOH30

　　醇钠也可以作为氧族亲核试剂使氮杂环丙烷开环

[65]

。氮杂环丙烷126在N-β-三甲基硅乙磺酰化

图式27

(Ses)活化后,BnONa区域选择性地进攻氮杂环丙烷

取代少的碳原子,得到开环产物127(图式26)

。

除了上述一些含氧亲核开环试剂以外,苯酚也

可以作为一种含氧的亲核开环试剂。我国化学家新近的研究表明,三丁基膦对氮杂环丙烷的亲核开环

[68,69]

反应是一种有效的促进剂,这种有机膦参与的

[68]

开环反应除了能在有机溶剂中进行外,还可以在

[69]

环境友好的溶剂水中进行。对于活化的氮杂环丙烷,酚类(也包括胺类以及硫酚和硫醇)均可以很

图式26

除水、酸、酸酐、醇及醇钠外,醚

[66,67]

也可以作为

好的产率对氮杂环丙烷进行亲核开环,此类报道并

·230·

化　学　进　展

第16卷

　　　　攻氮杂环丙烷中位阻小的环碳原子上。

(2)硫亲核试剂开环

[68][70]

当底物为活化或非活化的氮杂环丙烷时,在Lewis酸活化下,对单取代的氮杂环丙烷,取代或未取代的苯硫酚或硫醇作为亲核试剂,亲核进攻区域选择性地发生在氮杂环丙烷取代少的碳原子上(图式29),在这里芳甲位碳原子的存在并没有使区域选择性异于非芳基取代的底物。这种区域选择性不能用电子效应圆满解释;我们认为可能是由于含硫原子亲核试剂的亲核性很强,底物电子效应的影响相对较小,空间效应因此而成为主要影响

图式28

看

[68]

,该方法对非对称氮杂环丙烷的亲核开环的区

因素所致。

如在含氧亲核开环试剂部分所

述,三丁基膦对氮杂环丙烷的亲核开环反应是一种有效的促进剂

[68,69]

域选择性还不够理想,如对甲苯磺酰基活化的苯基氮杂环丙烷132,苯酚作为亲核试剂时,亲核进攻以65∶35的选择性区域选择性地发生在位阻小的环碳原子上,而不是发生在芳甲位上。这与含芳基的氮杂环丙烷的亲核开环反应通常区域选择性地发生在芳甲位有些不同,根据研究者对该反应提出的反应机理可以得到合理的解释(图式28)。三丁基膦首先进攻氮杂环丙烷132中位阻小的环碳原子形成盐135,135作为一个碱从亲核试剂NuH(此处为苯酚)中夺取一个氢从而产生Nu(此处为苯酚负离子)。Nu与另一分子氮杂环丙烷132反应得到开环中间体136,136继续与另外一分子亲核试剂反应得到主要产物133同时产生Nu,从而完成一个催化循环。我们注意到,在该催化循环中,实际作为开环亲核试剂的是苯酚负离子,而不是苯酚。苯酚负离子的亲核性要比苯酚强很多,可以认为是亲核性较强的亲核试剂对氮杂环丙烷的开环,因此主要进

---[68]

,这种有机膦也可以促进硫酚和

硫醇对氮杂环丙烷的亲核开环反应。但有些遗憾的

是对非对称的氮杂环丙烷亲核开环的报道很少,从目前仅有一例的报道结果来看(图式28,此处NuH为苯硫酚)

[68]

,该方法对非对称氮杂环丙烷的亲核

开环似乎无区域选择性,如苯硫酚作为亲核试剂对对甲苯磺酰基活化的苯基氮杂环丙烷132的亲核进攻得到50∶50的两种开环产物,无任何区域选择性。根据反应机理,在催化循环中形成的苯硫酚负离子应该是比苯酚负离子亲核性更强的亲核试剂,其开环反应的区域选择性应该更好。我们认为造成该反应无选择性的原因可能是同时存在单电子转移的自由基机理,苯硫酚对单取代活化的氮杂环丙烷的单电子转移自由基开环就主要生成亲核试剂进攻取代多的环碳原子的开环产物(图式29)。

异碳双取代的非活化的3-芳基氮杂环丙烷甲酸酯139和141,在路易斯酸催化下,4-甲氧基苯甲硫醇(4-MeOPhCH2SH)则区域专一地进攻芳基取代的碳原子。对于这种异碳双取代的底物,由于两个碳原子均含有一个取代基,空间位阻差别不大,这样亲核试剂的进攻就会受电子效应的影响,芳基对碳正离子的稳定作用就使得硫醇亲核开环主要发生在苯甲位碳原子上(图式30)。

[71]

图式29

苯硫酚对烯基取代的活化氮杂环丙烷的亲核

[72]

第2期马琳鸽等　非对称氮杂环丙烷的亲核开环反应及其区域选择性·231·

产物为主。

亚硫酸根负离子和亚硫酸氢根负离子是另外一种氧族含硫亲核开环试剂。最近的研究表明,亚硫酸钠和亚硫酸氢钠均可以使非活化的手性氮杂环丙烷149开环,生成构型保持的手性氨基磺酸150,亲核进攻区域专一性地发生在氮杂环丙烷取代少的碳原子上(图式33)。该反应可以作为合成手性氨基磺酸的一种新方法

。

图式30

[73]

是烯丙位环碳原子,发生SN2反应;另一个就是远离环的烯基β-碳原子,发生SN2′反应。对于底物143,取代的苯硫酚亲核开环所得产物以SN2′机理开环的产物144为主(图式31)

。