非对称氮杂环丙烷的亲核开环反应及其区域选择性_马琳鸽(2)

对于烷氧羰基取代的活化氮杂环丙烷34,格氏试剂也能使之开环(图式8和表1),但开环的区域选择性较差。即使所用的底物为具有较大空阻的叔丁酯基(选用这个底物的目的是想用空间位阻来避免在酯羰基和C2上发生相应的反应),选择性也未得到明显的提高,除了甲基格氏试剂外,均得到以

[22]

[21]

-32-42-30-50-35-478

202130201528-

2121402052125

　　(2)不饱和醇负离子亲核开环

烯醇负离子可以选择性地使氮杂环丙烷开环。Enders等人报道了烯醇负离子参与的氮杂环丙烷开

·224·化　学　进　展

。乙酰乙酸乙酯的双负离子与氮杂环丙第16卷环反应[23]　　(S,S)-N-丙酰伪麻黄素41与手性氮杂环丙烷

42和43反应分别得到γ-氨基酰胺44、44′和4更多内容请访问久久建筑网
5、45′。亲核进攻区域选择性地发生在氮杂环丙烷取代基少的碳原子上;44 44′的比值为89 11到93 7,45 45′的比值为70 30到85 15,后者的非对映选择性明显变差(图式10)。反应的这种非对映选择性的不同用匹配对(matchedpair)与非匹配对(mismatchedpair)

[26]理论给出了合理的解释:双不对称反应的两底物构型一致时形成匹配对,得到高非对映体过量值(44与44′);否则,得到较低的非对映体过量值(45与

[26]45′)。[25]烷38反应,碱性较强的γ-位碳负离子进攻氮杂环丙烷中取代少的碳得到γ-氨基酮39,进一步环化得[24]到吡咯环衍生物40(图式9),亲核进攻区域选择性地发生在位阻较小的碳原子上

。

图式9炔醇负离子也能同氮杂环丙烷发生类似反应

图式10

如三甲基硅基炔醇负离子46与活化氮杂环丙烷47反应得γ-丁内酰胺48,反应区域选择性地发生在氮杂环丙烷位阻较小的碳原子上,生成的烯酮中间体进一步环化得到γ-丁内酰胺48(图式11)。[27]

(3)氰基亲核试剂开环氰基也可以作为氮杂环丙烷开环的一种碳亲核试剂。TMSCN(Me3SiCN)使活化的氮杂环丙烷49开环,金属氰化物M(CN)3(M=Yb,Y,Ce)作为Lewis

酸催化剂进一步活化氮杂环丙烷,亲核进攻区域选择性地发生在氮杂环丙烷取代基少的碳原子上(图

[28]式12)。

(4)不饱和烃亲核试剂开环

图式11图式12

第2期马琳鸽等　非对称氮杂环丙烷的亲核开环反应及其区域选择性·225·

除了上述三种碳亲核开环试剂之外,最近的研究发现,芳香烃作为一种不饱和烃也可以使单取代的活化氮杂环丙烷开环,以优良的收率高区域选择性地得到芳香烃进攻氮杂环丙烷芳甲基碳原子的开环产物β芳基胺。底物51在Lewis酸In(OTf)3催化下与芳香烃发生开环反应得到化合物52和53(图式13)。一些简单且位阻小的芳烃和底物反应主要　　　

[29]

(5)不饱和含氮杂环亲核试剂开环

含氮不饱和杂环吲哚和吡咯衍生物也可以作为亲核试剂使氮杂环丙烷开环,在该类开环反应中,吲哚和吡咯衍生物可以看作是烯胺类亲核试剂

[31—33]

。吲哚及其衍生物作为烯胺亲核试剂使氮

[31]

杂环丙烷开环得到色氨酸衍生物。在该反应中

亲核试剂以进攻氮杂环丙烷57取代基少的碳原子

[31]

为主,但该反应需Lewis酸催化,Zn(OTf)、Sc2(ClO4)3

[32]

可以诱发反应的进行。通过该反应,可以

合成色氨酸衍生物58(图式15)。与吲哚环类似,吡咯也可以作为类似的烯胺亲核试剂使氮杂环丙烷59开环,Lewis酸InBr3的催化使得开环反应具有较

图式13

好的选择性,并且主要开环产物60的收率也较高

[33]

得到芳香烃进攻氮杂环丙烷芳甲基碳原子的开环产

物52,同时伴随有痕量开环产物53;而对于位阻较大的芳烃则得到53的量略有增加,但无论是哪种亲核试剂都是以进攻氮杂环丙烷芳甲基碳原子所得产物52为主要产物,这是电子效应起主要作用的结果。对于不同底物,产物52 53的比值从70 30到100∶0。值得说明的一点是芳香烃的活化与否对区域选择性也有影响,非活化的芳香烃是指带有吸电子取代基的芳香烃,相应地,无取代基或有给电子取代基的芳香烃为活化的芳香烃。相同的反应条件下对于活化的芳香烃,产物52 53的比值从94∶6到100∶0,而对于非活化的芳香烃相应的比值则从70∶30到100∶0,且要得到与活化芳香烃相当的收率需要相对较长的反应时间,这是由于活化的芳烃在反应中所形成的芳基亲核试剂具有较高的电子云密度所致。

不饱和烃中除了芳香烃之外,烯烃也可以使活化的氮杂环丙烷发生开环反应。在Lewis酸BF3·OEt2的催化下烯烃与氮杂环丙烷54反应,除得到氮杂环丙烷开环后与烯烃的环加成产物55外,还得到烯烃对氮杂环丙烷开环的产物56(图式14)。这里的不饱和烯烃仍是区域选择性地进攻氮杂环丙烷的芳甲基碳原子,进一步说明了芳基对碳正离子的稳定作用对区域选择性的重要性。

[30]

。

图式15

2.氮族亲核试剂开环(1)氮亲核试剂开环①胺类亲核试剂开环

单取代的活化氮杂环丙烷,当取代基为非芳香取代基时(如底物为62、64、66),胺作为亲核试剂区域选择性地进攻氮杂环丙烷取代基少的碳原子分别得到开环产物63、65和68(图式16)

[34—43]

。而当氮

杂环丙烷上的取代基为芳基时,多数情况下胺作为

图式14

亲核试剂区域选择性地进攻氮杂环丙烷芳甲基碳原[37]

子。当二级胺为亲核试剂时,通常需用Lewis酸

·226·

化　学　进　展

第16卷

级胺乙基二异丙基胺的催化下苄胺氮原子区域选择性地进攻氮杂环丙烷取代多的碳原子形成六元环产物73,而不是生成进攻取代少的碳原子得到七元环产物,这是因为在分子内的环化反应中六元环的形成比七元环要容易得多。

图式17

②含氮杂环化合物亲核试剂开环

除了胺以外,含氮杂环化合物的氮原子也可以用作氮杂环丙烷的亲核开环试剂。如活化的N-Boc-保护的氮杂环丙烷甲酸叔丁酯74在不同的含氮杂环1,2,3-二唑啉-3,5-二酮和吡唑的亲核进攻下,分别得到了进攻氮杂环丙烷取代少的碳原子的产物(S)-quisqualicacid75和组氨酸的结构类似物(S)-β-吡唑基丙氨酸76(图式18)

图式16

[45]

,由于这里亲

核试剂的空阻比较大,所以位阻决定了区域选择性。这两种氨基酸以前均曾从天然植物中分离得到,并且75还具有重要的生物活性。

Yb(OTf)3、Sn(OTf)2和Cu(OTf)2为催化剂。异碳上双取代的活化氮杂环丙烷69,当两个取代基为对碳正离子均有稳定作用的乙烯基和芳基时,亲核开环区域选择性地发生在芳甲基碳原子上得到开环产物70,这表明芳基对碳正离子的稳定作用大于乙烯基对碳正离子的稳定作用。Lewis酸的不同对反应转化率和反应时间的影响很明显,Yadav等人用LiClO4作为催化反应的Lewis酸,使反应收率达到了85%—91%,并给出了合理的解释:Li是中等强度的Lewis酸,它能同氮杂环丙烷的氮原子配位从而活化底物,进而加速氮杂环丙烷的开环反应。最近也有人尝试使用硅胶催化胺对非活化单取代氮杂环丙烷的开环反应,以中等收率得到了相应的开环产[40]

物,其区域选择性同大部分单取代底物一样:对于烷基取代的底物空阻占主导地位,进攻位点为未取代的环碳原子;而对于芳基取代的底物,电子效应起决定作用,进攻位点为芳甲位碳原子。

上述胺作为亲核试剂的氮杂环丙烷开环反应都是发生在分子间,胺作亲核试剂也可以发生分子内

[44]

的氮杂环丙烷开环反应。化合物72的分子内苄胺氮原子可以SN2机理亲核进攻分子内的氮杂环丙

73[36—43]

[39]

图式18

(2)叠氮负离子亲核试剂开环

胺类作为一种含氮亲核开环试剂可以使氮杂环丙烷开环,叠氮负离子作为另一种含氮亲核试剂同

[46—50]

样可以使氮杂环丙烷开环。同一底物77或80在不同条件下的开环反应结果见图式19和表2

[46]

。

在酸催化的叠氮负离子开环反应中,对于烷基单取代的底物80,叠氮负离子只是略微优先地进攻氮杂环丙烷中取代少的碳原子,分子筛(molecularsieves,MS)的使用可以增加该反应的区域选择性;对于芳基取代的底物77,叠氮负离子则略微优先地进攻氮杂环丙烷中芳甲位碳原子,分子筛的使用同样可以增加该反应的区域选择性。从实验结果看,增加单

第2期马琳鸽等　非对称氮杂环丙烷的亲核开环反应及其区域选择性·227·

　　　个完整的串联反应。实验结果表明,第二次开环以进攻氮杂环丙烷取代多的环碳原子得到五元环产物84为主(图式20)。这是因为,在分子内反应中,五元环的形成比六元环要快得多。

图式19

表2　活化氮杂环丙烷的叠氮负离子亲核开环Table2　Nucleophilicring-openingreaction

ofactivatedaziridineswithazide

substrates7777

777777778080

conditions

time(d)22222297

products

yield

78∶79or