无菌制剂生产对生产工艺的要求

1无菌制剂生产的完整性

1.1工艺过程的时效限制

无菌制造工艺过程中，为保证药品质量，必要时应制定每一个生产工序过程完成的时间限度。例如，为防止因生产时间过长导致微生物生长甚至穿透滤膜而污染滤液，应在规定的最长时间限度内完成产品的过滤和分装。该时限还应当防止过滤器上游侧微生物数量的过多增加，因微生物增多而导致热原的产生。

1.2过程的控制

为确保无菌制造工艺所生产药品的无菌保证程度，最重要的是采用的灭菌工艺和无菌灌装工艺的完整性。如果将产品的各个无菌组成部分(即药品组分、容器和密封零件)在易受污染的条件下进行分装，即使是采用最为有效的灭菌工艺，也难以实现其最终制品的无菌目的。反之，如果分装条件不会造成污染，但分装时产品的各个组件是带菌的，那么最终产品也不能保证无菌。因此，只有使用适当的方法验证无菌分装工艺以及相应的灭菌程序，才可以满足这个要求。

(1)无菌分装工艺。通常采用培养基模拟实际的药品进行无菌分装作为无菌分装工艺验证的一种办法，即“无菌培养基灌装试验”。在灌装过程中，模拟实际生产的暴露条件，将培养基暴露于操作者、设备、室内空气和环境中。然后对装有培养基的密闭容器进行培养以检查微生物的生长，并对结果进行评价，借以确定实际分装生产中产品可能出现的污染概率。

(2)除菌过滤工艺。除菌过滤是无菌制造过程中常用的药液灭菌方法，使用该方法时，应在无菌条件下将滤液滤入无菌容器中。除菌过滤器应使用每平方厘米过滤介质表面上细菌数不少于107个假小单胞菌(P.diminuta)为挑战菌株对其进行细菌挑战试验，在这样的条件下能够产生无菌滤液的过滤器才符合除菌过滤的要求，通常这种过滤器的孔径应为d≤0.22μm。当过滤产品的粘度较高或者产品是胶状物而不能滤过0.22μm的孔隙时，可串联使用0.45μm的过滤器进行除菌过滤，但在这种情况下使用薄膜过滤的方法除菌是不大可靠的，因此，此时最好选用比过滤法具有更高无菌保证水平的其它灭菌方法，如在制造工艺的最后阶段使用湿热灭菌方法对制品灭菌，只要不影响产品质量属性即可。一般情况下，除菌过滤器的完整性试验是在生产前，过滤器装配完成并经过灭菌后进行的。但不仅限于此，更为重要的是，任何用于除菌过滤的过滤器在使用之后一定要再次进行完整性试验，以查明过滤器在过滤过程中是否有渗漏或穿孔。通常，此时采用的完整性试验方法为“气泡点法”。一些实在不能在使用之后再次进行完整性试验的工艺，比如在连续过滤连续分装的工艺情况下，为保证过滤器在整个过滤过程中的完整性，可采用两个完全相同的过滤器串联使用的方法来提高过滤过程的可靠性。

2灭菌工艺的可靠性