低分子肝素药物的质量标准综述

摘要本文通过对国内外低分子肝素质量标准、生产工艺、结构特点、药理作用等比较和总结,为我国低分子肝素产业的进一步发展提供参考。

关键词低分子肝素;质量标准;生产工艺;结构;药理

肝素是临床常用的抗凝血药,但在临床使用中暴露出很多缺点,如:剂量个体差异大,自发性出血倾向,停药后血栓易复发等,还有可引起血小板减少症,长期应用可产生暂时性脱发、骨质疏松和自发性骨折等不良反应[1]。

随着对肝素的深入研究,特别是对以往认为无活性的低分子组分对Xa因子和凝血酶(thrombin)的作用差异的认识,为开发LMWH的提供了理论依据,20世纪70年代末,LMWH进入临床。

低分子量肝素(low-molecular-weight heparin,LMWH)是未分级肝素(unfractionated heparin,UFH)中具有较低分子量的组分或片段,具有与UFH相同的母体结构。UFH是一种高度硫酸化的糖胺聚糖,分子量范围为3 000~30 000。LMWH是近20年发展起来的新一代肝素类抗血栓药物,是采用适当方法将肝素分级或降解得到的具有较低分子量的肝素组分或片段3 000~8 000。在临床使用中,与肝素比较,LMWH抗血栓作用强,抗凝血作用弱于肝素,且具有皮下注射吸收良好、生物利用度高、体内半衰期长、出血倾向小,按体重给药,抗凝效果可以预测等优点[2],目前已逐步取代肝素应用于临床。国外已有超低分子肝素研究[3],其平均分子量为2 000~3 000,抗FXa/FIIa>30,已经进入III期临床研究。

1 国内外几种LMWH的质量标准综述

目前,国外LMWH商品约有十多种,我国进口的有6种,国内仿制的四类新药生产企业约有十几家。我国有低分子肝素钠部颁标准。

总的来说,LMWH的重要指标要求重均分子量小于8 000,分子量小于8 000 的组分含量不得低于60%,按干燥品计算,抗Xa效价≥ 70IU/mg,抗Xa/抗IIa≥1.5。除以上重要的鉴别指标外,还应包括钠盐与钙盐的鉴别,13C的核磁共振鉴别。检查项中应包括酸碱度、溶液的颜色等常规检查;微生物限度、细菌内毒素等安全性检查;重金属的限量、核酸类杂质、杂蛋白、总氮含量的测定等检查[4]。

我国LMWH卫生部标准(WS-196(X-169)-97),其要求相当于BP总则,基本上只要求产品满足LMWH的两个最基本的特性,即重均分子量在8 000以下,小于8 000的级分不少于60%;每1mg的抗Xa因子效价不得少于70国际单位,抗Xa因子与抗IIa因子活性比不小于1.5,对杂质的控制也不是很严格,检测方法不够专属灵敏。