07 有机合成中的保护基1

第六章有机合成中的保护基
Protecting Groups in Organic Synthesis

保护基团（Protecting Groups）：将不希望发生反应的部位保护起来成为衍生物形式，待达到目的后再恢复到原来的官能团。下列情况考虑应用保护基团：保护一些基团后能控制反应的区域选择性

保护某些基团后能提高反应的立体选择性保护某些基团后有利于多种产物的分离

理想的保护基的条件
①选择性地、容易地与被保护的基团反应，达到高

的转化率。
②与保护基反应后所生成的结构部分在其他官能团

的反应过程中是稳定的，保护基不会受破坏。
③当反应结束后，可以方便地裂解脱去，脱去的保

护基易于从反应物中分离除去。
④同时需要考虑到所用的保护基是容易得到的，反应易操作，少污染等因素。

Contents
1.
2. 3. 4. 5.

羟基的保护
酮或醛的保护氨基的保护

羧基的保护
其他基团的保护

7.1 羟基的保护
?核苷、糖类、甾体、氨基酸或多肽等带羟基的化合物 ?进行氧化、酰化、卤化、水解等反应时，需要对羟基加以保护。孤立羟基的保护：可将其转化成醚、缩醛或缩酮，以及酯。 1，2-二醇或1，3-二醇的保护：可将其转化成环醚或环酯。脱保护：烷基醚、醛缩或缩酮类化合物可以用酸水解，酯类化合物可用碱水解，苄基醚可催化氢解。

7.1.1 醚类保护基
1. 甲醚, MeOR
I. 保护

（1）Me2SO4, MeOH, Bu4N+I-，有机溶剂, 产率 60—90%；
（2）MeI, 碱；（3）CH2N2 硅胶 /HBF4 定量的转化

II. 稳定性
? 甲醚在pH= 1-14范围是稳定的，强碱、亲核试剂、氧化剂、有机金属试剂、催化氢化、氢化物还原剂等均不受影响。 Ⅲ．去保护

(1) Me3SiI/CHCl3， (2) Lewis酸，如，BBr3， CH2Cl2。 (3) 浓HI

2. 苄醚 BnOR, PhCH2OR I. 保护氯苄或溴苄与羟基经烷基化反应制备

II. 稳定性
pH= 1-14范围是稳定的,对于碳正离子、亲核试剂、有机金属试剂、氢化物还原剂以及部分氧化剂是稳定的

III. 去保护
氢解的方法：催化氢解或可溶金属（钠，钾液氨）氢解

3. 取代苄醚——三苯甲基醚 TrOR, Ph3COR
主要用于糖类、核苷和核酸类化合物中的羟基的保护，对碱性条件和亲核试剂稳定，在酸性条件下脱除优点：位阻较大，比较容易与羟基反应也容易脱除 I. 保护三苯基氯甲烷在弱碱性条件下与伯醇或仲醇反应

II. 去保护
酸性条件下（1） 80% HOAc （2） 20%CF3COOH，CH2Cl2 （3）HCOOH，Et2O

4. 甲氧基甲醚（MeOCH2OR，MOMOR）
甲氧基取代的甲基醚，保护后——缩甲醛的结构

?保护
氯甲基甲醚或甲醛缩二甲醇将羟基甲基化

II. 稳定性
在pH = 4-12稳定，对于亲核试剂、有机金属试剂、氢化物还原剂，催化氢化，以及氧化剂是稳定

的

III. 去保护
HCl/MeOH; HCl/THF; H2SO4/HOAc

5. 硅烷基醚（R3SiOR）
是一类重要的保护基，含有活泼氢基团都可以用硅烷化保护反应活性顺序： ROH>ArOH>COOH>NH>CONH>SH

去保护：酸或碱都可以去保护水解速度：一级硅醚>二级硅醚脂肪醇硅醚 >芳香醇硅醚水解活性顺序： COOSiR3>NHSiR3>CONHSiR3>SSiR3

（1）三甲基硅醚（Me3SiOR，TMSOR）
最简单的硅醚保护基

?保护
Me3SiCl, (Me3Si)2NH, (Me3Si)2O, (NHSiMe3)2C=O 等试剂进行硅烷化反应

注意：1. 三甲基硅醚不稳定，遇水即分解，所以制备时要保持无水环境 2. 亲核试剂，氢化反应，氢化物还原有影响 3. 只是用于暂时性的保护。

II. 稳定性
遇水即分解；亲核试剂，氢化反应，氢化物还原有影响

III. 去保护
?遇水即分解，一般用酸或碱水解。 ?氟化钾、甲醇-水 ? 四丁基氟化铵/THF非质子体系

(2)三异丙基硅醚，TIPSOR I. 保护：由(i-Pr)3SiCl烷硅烷化羟基制得 II. 稳定性：比三甲基硅醚稳定的多，可用于亲核反应，有机金属试剂，氢化还原以及氧化反应 III. 去保护：氟化试剂：氟化氢水溶液，氟化四丁胺特点：体积比较大，可选择性的保护羟基

（3）叔丁基二甲基硅醚（TBDMSOR） I.保护： t-BuMe2SiCl或t-BuMe2SiOTf，碱性条件下与醇反应特点：体积大，选择性保护伯羟基

II. 稳定性： PH=4-12稳定，亲核试剂，有机金属试剂，氢化还原和氧化
III. 去保护：氟化试剂:氟化氢水溶液，氟化四丁胺（TBAF）

TBS = TBDMS= t-BuMe2Si-

7.1.2 酯类保护基
主要保护基：乙酸酯、苯甲酸酯和2,4,6-三甲基苯甲酸酯等优点：酸性条件下比醚类保护基稳定缺点：由于引入羰基，而羰基易发生亲核，水解以及还原等保护：用酸酐或酰氯在碱性条件下与醇反应制得
去保护：碱水解或碱醇解法，或氨的醇溶液氨解稳定性：pH=1-8稳定。对有机金属试剂，催化氢化，硼氢化物，路易斯酸，氧化反应等稳定

乙酸酯（AcOR）乙酰化：用醋酸酐与醇反应制得去保护：甲醇钠/甲醇或氨/甲醇

苯甲酸酯（PhCOOR）

保护：苯甲酰氯在碱性条件下与羟基反应制得
稳定性：比乙酸酯稳定，去保护：酸或碱水解，或氢化铝锂还原法

伯胺存在下，醇能选择性地苯甲酰化

7.1.3 二醇的保护
保护：酸性催化下与醛或酮形成环状缩醛或缩酮常用的醛酮：丙酮，环己酮，苯甲醛，缩二醇等稳定性：碱性稳定，氢化铝锂还原，钠-汞齐还原催化氢化，以及一般氧化剂，CrO3/py NaIO4, Pb(OAc)4, KMO4稳定去保护：酸催化：盐酸/乙醇， TFA/水

7.2 醛、酮的保护
醛酮的反应性很强，容易与亲核试剂，还原试剂，氧化试剂反应保护剂原则：改变羰基碳的正电性和不饱和度同时要考虑保护

基团的易离去选择保护方法：与醇、二醇生成缩醛，缩酮

7.2.1 缩醛，缩酮
醛,酮在酸催化下与两分子的醇反应，失去一分子水得到缩醛、缩酮，常用催化剂有：对甲苯磺酸和氯化氢

稳定性：pH=4-12稳定酸性下不稳定碱，氧化剂，还原剂稳定去保护：稀酸水溶液或稀酸，水/THF等

缩二甲醇优点：结构易鉴定，在核磁氢谱中甲基的单峰易于辨认脱保护后，甲醇易从体系中分离出去

1，2-二醇，1，3-二醇
与醛或酮形成五元环或六元环，比较稳定在氢化铝锂还原条件下稳定酸性条件下去保护

二硫代缩醛、缩酮

保护：醛酮在酸催化下与两分子的硫醇反应，硫代缩醛、缩酮，常用催化剂：三氟化硼-乙醚，氯化锌，三氟醋酸锌
稳定性：对酸稳定性好，pH = 1-12稳定，耐金属试剂、亲核试剂和部分氧化剂，但容易使金属催化剂中毒，不宜用于催化氢化反应中

去保护：氯化汞水溶液，银盐，铜盐，钛盐等催化水解，N-溴带丁二酰亚胺，I2/DMSO

7.3 氨基的保护
氨基活性：1. 伯胺或仲胺的活泼氢 2. 氮上的孤对电子的亲核性保护方法：1. 转化成叔胺，常用苄基，三甲基硅保护 2. 转成酰胺或氨基甲酸酯

7.3.1 N-烷基化和N-三烷基化保护
烃化保护：苄基氯，苄溴条件：氢氧化钾（钠），碳酸钾。稳定性：强碱，亲核试剂，氢化物去保护：Pd-C/甲酸铵还原

硅烷胺（N-SiR3）

比如：三甲基硅基条件：三甲基氯硅烷在三乙胺（吡啶）存在下与胺反应。稳定性：遇水，醇分解。

7.3.2 N-酰化保护
乙酰基，Ac保护：乙酸酐（乙酰氯） +无机碱（碳酸钾，氢氧化钠等）或有机弱碱（三乙胺等）或DCC脱水等稳定性： pH= 1-12，对亲核试剂稳定去保护：酸碱催化水解

三氟乙酰基，CF3CO上保护：三氟醋酸酐+有机碱（三乙胺，吡啶）脱保护：容易，在碳酸钾水/甲醇溶液

苯甲酰基， PhCO保护：苯甲酰氯+ 有机碱（三乙胺，吡啶）+胺去保护：6N盐酸（溴化氢的乙酸溶液）氢氧化钠浓碱溶液稳定性： pH= 1-14 亲核试剂，有机金属试剂（有机锂除外）催化氢化，氢化物还原

7.3.3 氨基甲酸酯 (CH3)3OC(O)NR2, R2NBoc
? 一类重要的氨基保护基 ? 最具代表性的：氨基甲酸叔丁酯和氨基甲酸苄酯 ? 上保护：叔丁氧基甲酸酐,碱性条件下与氨基反应

? 稳定性：pH = 1-12范围内稳定。亲核试剂，有机金属试剂，非酸性条件下的催化氢化，氢化物还原和氧化反应等条件下稳定
? 脱保护：强酸催化，如：浓HCl，TFA等

7.4 羧基的保护
基本方法：形成酯保护基团：叔丁基，苄基，甲基，乙基，三甲硅基保护：1.酸和醇共沸脱水 2.酰氯和醇反应 3.酸盐和卤代烷 4.使用脱水剂，如DC

C 去保护：1.甲酯：酸、碱水解； 2.叔丁基：酸水解 3.苄酯：催化氢化； 4. 三甲硅脂：酸、碱水解

7.4 其他基团的保护
1. 乙炔衍生物活泼氢
保护原因：炔氢具有明显的酸性，可以与活泼金属强碱，强氧化剂以及金属有机试剂反应保护：三烷基硅烷基(Me3Si-，Et3Si-) 脱保护：银盐，碱性水解